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藥品穩定性研究中各質量檢測方法和指標的限度要求

1.藥品穩定性目的是什么？

藥物的穩定性是指原料及其制劑保持其物理、化學、生物和微生物性質的能力。穩定性試驗是在溫度、濕度、光照等條件的影響下，考察成品及其中間產品隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、儲存和運輸提供科學依據，通過試驗建立藥品的有效期或復試期。

2.如何做原料藥的穩定性試驗？

穩定性研究的分類:影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。

2.1影響因素試驗：包括高溫試驗、高濕試驗和強光照射試驗。

2.1.1高溫試驗：試驗供試品開口設置置合適的恒溫設備時，設定溫度一般高于加速試驗溫度10℃以上，考察時間點應根據原料藥本身的穩定性和影響因素試驗條件下穩定性的變化趨勢設定。一般可設置為0天，5天，10天，30天等。并根據穩定性重點檢查項目進行測試。如試驗質量發生明顯變化，應適當降低試驗溫度。

2.1.2高濕度試驗：試驗供試產品開口設置恒濕密封容器，在25℃分別為90%±5%的相對濕度條件下放置10天，在第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目要求進行試驗，同時準確稱量試驗前后產品的重量，以考察供試產品的吸濕性能。若吸濕增重超過5%，則在相對濕度75%±5%的情況下，同法進行試驗；若吸濕增重超過5%，則不再進行試驗。飽和鹽溶液可以放置在封閉容器的下部，例如，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液(相對濕度為75%±1%、15.5~60℃)、KNO3飽和溶液(相對濕度為92.5%、25℃)。

2.1.3強光照射試驗:試驗提供的開口放置在照明箱或其他合適的照明裝置中，可以選擇輸出類似D65/ID65發射標準的光源，也可以同時暴露在冷白熒光燈和近紫外線燈下。當照度為45001x±5001x時，光源的總照度不得低于1.2X106luX*hr，近紫外線燈的能量不得低于200W*hr/m2。

2.1.4影響因素試驗通常在高溫、高濕、強光照射下進行。

2.2加速試驗。

2.2.1根據市場包裝，在40℃±2℃、相對濕度75%±5%的情況下放置6個月，在第0個月、1個月、2個月、3個月、6個月分別取樣一次，按穩定性方案進行項目檢驗。如果試驗產品在6個月內不符合質量標準要求或發生重大變化，應在中間條件下進行12個月的試驗，相對濕度為65%和5%。

2.2.2對溫度敏感藥物(需在冰箱中冷藏2-8℃)的加速試驗可在25℃±2℃，相對濕度為65±5%時同法進行。

2.2.3對于擬冷凍儲存的藥物，應在5°C士3°C或25°C±2°C的條件下，在適當的時間進行試驗，以了解短期偏離標簽儲存條件(如運輸或搬運)對藥物的影響。

2.2.4加速試驗通常采用3批產品。

2.3長期試驗:中國一般屬于亞熱帶II，部分地區屬于濕熱帶IV。根據《中國藥典》。

2.3.1根據市場包裝，在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%的情況下，或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的情況下，放置至有效期后1年。每3個月取樣一次，分別為0個月、3個月、6個月、9個月和12個月。12個月后，仍需繼續檢查的，根據產品特點，取樣18個月、24個月、36個月。

2.3.2對于擬冷凍儲存的藥物，長期試驗可在-20℃±5℃下放置至少12個月。

2.3.3長期試驗通常采用3批產品。

2.4中間條件試驗。

2.4.1市場包裝，在溫度30℃±2℃，相對濕度65%±5%的情況下放置12個月。每3個月取樣一次，分別為0個月、3個月、6個月、9個月和12個月。

2.4.2如果選擇30℃±2℃，相對濕度65%±5%作為長期試驗條件，則無需中間試驗。

2.4.3通常使用3批產品。

2.5選擇穩定性調查批次：

2.5.1在穩定性研究中，由于放大試驗的數量小于大規模生產，在獲得申報批準后，從放大試驗向大規模生產轉變時，仍需對三批初步通過生產驗證的產品進行加速試驗和長期穩定性試驗。

2.5.2為成品確定有效期和存儲運輸條件提供科學數據穩定性調查，需要連續生產三批樣品。

2.5.3新產品正常批量生產的第三批產品應納入持續穩定性調查計劃，以進一步確認有效期。

2.5.4生產和包裝有重大變更或重大偏差的批次，任何采用非常規工藝返工或有回收操作的批次，在改變主要材料供應商時進行驗證，在進行穩定性調查時，應適當增加檢驗頻率。

2.5.5持續穩定性檢查每種產品的每種規格、每種內包裝形式的產品，每年至少檢查一批，除非當年沒有生產。

2.5.6中間產品的儲存條件和時間也應通過穩定性試驗獲得。

2.6穩定性調查計劃。

2.6.1質量部QC人員根據年初的生產計劃制定年度穩定性試驗計劃，確定今年將進行的品種和可能增加進入穩定性試驗程序的品種，并在每年年底對公司今年的穩定性試驗做出年度總結報告。

2.6.2調查不符合質量標準或重要異常趨勢的結果。不符合質量標準的任何確認結果或重大不良趨勢應向當地藥品監督管理部門報告；還應考慮是否可能影響上市藥品，必要時召回。

2.7穩定性調查方案及報告。

2.7.1穩定性調查方案。

QA應負責建立每種產品的穩定性測試方案，并經質量負責人批準。方案應明確檢驗對象、檢驗項目、檢驗時間、檢驗條件、樣品檢驗方法和檢驗依據；同時注明樣品包裝形式。穩定性檢驗項目應包括在檢驗條件下容易發生變化、可能影響產品質量、安全性和有效性的檢驗項目，并根據《中國藥典》四部中的《原料藥物和制劑穩定性試驗指導原則》確定。一般包括:性狀、比旋度、水分、干燥失重、含量、相關物質、異構體，以及根據品種性質選擇的調查項目。

2.7.2穩定性調查報告。

測試產品的名稱、規格、批號、生產日期和測試周期。溫度、光強、相對濕度、容器等穩定性試驗條件。明確包裝/密封系統的性能，如包裝材料的類型、形狀和顏色。穩定性研究中各質量檢測方法和指標的限度要求。實際分析數據(以表格形式)是在研究開始和試驗過程中獲得的，并附上相應的圖譜。如實填寫數據，不符合要求。

2.8穩定樣品的取樣和檢驗。

2.8.1對于穩定性試驗，樣品一般不得早于計劃取樣時間取出。如遇周末，可順延至下一個工作日取出試驗。如遇節假日或其他特殊情況，可延期取樣，最長不超過10天；穩定性試驗開始數據的檢驗日期與穩定性試驗開始日期(放樣日期)之間的間隔不得超過一個月；如果超過一個月，應在穩定性試驗前重新檢查，并作為穩定性試驗(0月)的開始數據。

2.8.2做產品穩定性考察批次，除留足穩定性考察樣品外，一般預留2次穩定性考察項目的檢驗用量，具體按穩定性考察方案取樣。

2.8.3任何附加在計劃外的試驗間隔點取樣，必須經QC主任和QA負責人簽字批準并登記，并確保有足夠的樣品用于剩余的穩定性研究。

2.8.4從穩定性試驗箱中取出的穩定性試驗樣品應存放在合適的存放條件中等待檢驗。